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                       產品信息

                      

                  吡啶系列

                      

                  哌啶系列

                      

                  嘧啶系列

                      

                  吡唑系列

                      

                  苯環系列

                      

                  有機硼酸系列

                      

                  吲唑系列

                      

                  吲哚系列

                      

                  噻唑系列

                      

                  喹啉系列

                      

                  其他系列

                    
                    

                   
                  一種新型抗耐藥基因的小分子化合物
                   
                  來源:   作者:   時間:2016-10-24 12:21:26  

                     

                  在人類對抗疾病的漫長過程中,抗生素的發現無疑具有劃時代意義,相信我們平臺的每位讀者都能道出幾個人盡皆知的抗生素故事。在眾多抗生素中,四環素是早年間應用非常廣泛的一類,年輕的讀者也許有些陌生,不要緊,跟長輩們請教一下“四環素牙”就知道這個藥當年應用范圍有多廣啦?股卦谀壳芭R床應用中最大的問題就是耐藥,四環素更不例外。哈佛大學醫學院Roy Kishony等人最近在Nature Chemical Biology上發表文章,報道了他們開發的一種化合物篩選方法,該方法能夠篩選出逆轉病菌四環素耐藥的化合物,并利用該方法成功發現了苗頭化合物β-檜木醇(β-thujaplicin)和雙硫侖(disulfiram)。(Compounds that select against the tetracycline-resistance efflux pump. Nature Chemical Biology, 2016, DOI: 10.1038/nchembio.2176)


                  在四環素耐藥當中,TetA外排泵(efflux pump)是最為常見的耐藥機制。作者針對這一機制開發了一套化合物篩選方法。大致說來就是對TetA敏感型菌株和TetA耐藥型菌株分別標記了不同的熒光蛋白,再利用化合物對這兩種菌株的競爭抑制作用篩選出對TetA敏感型或耐藥型菌株有效的化合物。文字不如圖直觀,看下圖,大伙一目了然。

                  圖片來源:Nature Chemical Biology


                  作者應用這套篩選系統對19769個化合物進行了篩選,結果發現β-檜木醇和雙硫侖能夠抑制四環素耐藥菌株的生長。鑒于β-檜木醇的最大半數抑制濃度優于雙硫侖,且易于制備衍生物,作者對β-檜木醇進行了深入研究。通過對β-檜木醇衍生物的活性研究總結出了初步的構效關系:1. 羥基是維持活性的必需基團;2. 異丙基的存在與否及取代位置影響化合物對TetA敏感型或耐藥型的選擇性。

                  圖片來源:Nature Chemical Biology


                  大家都知道細菌有著驚人的繁殖速度,并且在增殖過程中會產生各種各樣的突變菌株,比如耐藥突變菌株,當然耐藥菌株也會突變成非耐藥的敏感菌株。作者想搞清楚β-檜木醇是否具有逆轉耐藥突變的作用,于是針對耐藥菌株設計了如下圖所示的實驗。

                  圖片來源:Nature Chemical Biology


                  結果表明,β-檜木醇使得耐藥菌數量急劇下降,進一步測序后發現耐藥突變基因tetA(也就是編碼TetA外排泵的基因)消失。將這些菌株繼續用四環素衍生物強力霉素(Doxycycline)刺激后發現,僅有1/8菌株重新獲得了耐藥突變基因tetA并呈現出四環素耐藥特性。隨后,作者利用全基因組測序分析,單核苷酸多態性分析解釋了耐藥突變基因tetA消失的可能機制。當然,作者也得到了β-檜木醇耐藥菌株,并且通過實驗證明了只有極少數菌株同時具有β-檜木醇耐藥和四環素耐藥的表型。


                  這篇文章真是短小精悍,三頁正文兩幅圖,可結果不說逆天也算是振奮人心。一直以來我們都在費盡心思尋找能夠治療各種耐藥菌的新型抗生素,但是人類新藥研發速度遠遠慢于細菌產生耐藥突變的繁殖速度。這篇文章為我們應對抗生素耐藥問題提供了一種新穎策略。作者也直言不諱地講,該結果意味著一種針對抗生素耐藥菌的兩步治療法成為可能。具體來說,對于引起某種疾病的細菌我們可以應用四環素,用啊用啊用啊,耐藥啦,怎么辦?不用怕,放大招——β-檜木醇治療一周!咦,不耐藥啦,原來的四環素接著用……是不是很BUG的治療策略?

                  熱心群眾肯定會關心這化合物藥代行為怎么樣?安全性如何?有沒有上臨床啊……嗯,其實,我就關心一個問題,應用這種治療策略該用什么牙膏!

                  http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2176.html

                     
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